Expert consensus on the clinical application of PI3K/AKT/mTOR inhibitors in the treatment of advanced breast cancer / 中华肿瘤杂志

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway (PAM pathway) plays an important role in the development of breast cancer and are closely associated with the resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer. Therefore, anti-cancer treatment targeting key molecules in this signaling pathway has become research hot-spot in recent years. Randomized clinical trials have demonstrated that PI3K/AKT/mTOR inhibitors bring significant clinical benefit to patients with advanced breast cancer, especially to those with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative advanced breast cancer. Alpelisib, a PI3K inhibitor, and everolimus, an mTOR inhibitor, have been approved by Food and Drug Administration. Based on their high efficacy and relatively good safety profile, expanded indication of everolimus in breast cancer have been approved by National Medical Products Administration. Alpelisib is expected to be approved in China in the near future. The members of the consensus expert panel reached this consensus to comprehensively define the role of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in breast cancer, efficacy and clinical applications of PI3K/AKT/mTOR inhibitors, management of adverse reactions, and PIK3CA mutation detection, in order to promote the understanding of PI3K/AKT/mTOR inhibitors for Chinese oncologists, improve clinical decision-making, and prolong the survival of target patient population.

An open-label randomized clinical trial to evaluate the efficacy of everolimus versus tacrolimus in triple maintenance immunosuppressive therapy for kidney transplant patients

Tacrolimus (TAC), a calcineurin inhibitor, and everolimus (EVL), an mTOR inhibitor, have been used as immunosuppressive (ISS) drugs in post-kidney transplantation therapy. The objective of this study was to compare the efficacy of EVL vs TAC in the ISS maintenance triple therapy. Ninety-seven kidney transplant patients, who received triple maintenance therapy with TAC, mycophenolate mofetil (MMF), and methyl prednisone (PRED), were evaluated. After four months of post-kidney transplant therapy, 30 patients enrolled in a randomized controlled clinical trial, in which 16 patients received TAC+MMF+PRED (cohort 1), and 14 patients switched to EVL+MMF+PRED (cohort 2). The patients were followed-up for 36 months. Two patients from cohort 1 lost their grafts after one year due to non-adherence. Two patients from cohort 2 had intolerance to mTOR inhibitors and were switched back to TAC from EVL. One case (6.25%) in cohort 1 and three cases (21.43%) in cohort 2 of acute T-cell-mediated rejection was observed. Antibody-mediated acute rejection (ABMAR) was observed in four patients (25.0%) in cohort 1, and antibody-mediated chronic rejection (ABMCR) was observed in two patients (12.50%). One patient from cohort 2 lost the graft after 15 months due to polyomavirus infection. The graft survival rate was 87.50% in cohort 1 and 92.86% in cohort 2. This clinical trial showed that the EVL+MMF+PRED triple maintenance therapy was efficacious compared with TAC during 32 months of follow-up. However, further studies are needed to confirm the efficacy of this regimen for long-term graft survival.

Effect of conversion from calcineurin inhibitors to everolimus on hepatitis C viremia in adult kidney transplant recipients / Efeitos da conversão de inibidores da calcineurina para Everolimo na viremia por hepatite C em receptores adultos de transplantes renais

ABSTRACT Introduction: Currently, there is no specific immunosuppressive protocol for hepatitis C (HCV)-positive renal transplants recipients. Thus, the aim of this study was to evaluate the conversion effect to everolimus (EVR) on HCV in adult kidney recipients. Method: This is an exploratory single-center, prospective, randomized, open label controlled trial with renal allograft recipients with HCV-positive serology. Participants were randomized for conversion to EVR or maintenance of calcineurin inhibitors. Results: Thirty patients were randomized and 28 were followed-up for 12 months (conversion group, Group 1 =15 and control group, Group 2 =13). RT-PCR HCV levels reported in log values were comparable in both groups and among patients in the same group. The statistical analysis showed no interaction effect between time and group (p value G*M= 0.852), overtime intra-groups (p-value M=0.889) and between group (p-value G=0.286). Group 1 showed a higher incidence of dyslipidemia (p=0.03) and proteinuria events (p=0.01), while no difference was observed in the incidence of anemia (p=0.17), new onset of post-transplant diabetes mellitus (p=1.00) or urinary tract infection (p=0.60). The mean eGFR was similar in both groups. Conclusion: Our study did not show viral load decrease after conversion to EVR with maintenance of antiproliferative therapy.

RESUMO Introdução: Atualmente não há um protocolo imunossupressor específico para os receptores de transplantes renais portadores de hepatite C (HCV). Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da conversão a Everolimo (EVR) na HCV em receptores adultos de transplantes renais. Método: Trata-se de um estudo unicêntrico, prospectivo, randomizado, exploratório, controlado, aberto em receptores de aloenxertos renais com sorologia positiva para HCV. Os participantes foram randomizados para conversão a EVR ou manutenção dos inibidores da calcineurina. Resultados: Trinta pacientes foram randomizados e 28 foram acompanhados por um período de 12 meses (grupo de conversão, Grupo 1 = 15 e grupo controle, Grupo 2 =13). Níveis de RT-PCR HCV descritos em valores logarítmicos foram comparáveis entre os grupos e entre pacientes em um mesmo grupo. A análise estatística não mostrou efeitos de interação entre tempo e grupo (valor p G*M= 0,852), ao longo do tempo em cada grupo (valor p M=0,889) e entre grupos (valor p G=0,286). O Grupo 1 apresentou uma maior incidência de eventos de dislipidemia (p=0,03) e proteinúria (p=0,01); não houve diferença na incidência de anemia (p=0,17), diabetes mellitus de início pós-transplante (p=1,00) ou infecção do trato urinário (p=0,60). A TFGe média foi semelhante nos dois grupos. Conclusão: Nosso estudo não mostrou redução da carga viral após conversão a EVR com manutenção do tratamento antiproliferativo.

Revascularização cirúrgica do miocárdio - análise crítica da evolução e estado atual / Surgical mocardial revascularization - critical analysis of its evolution and current state

O desenvolvimento da cinecoronariografia por Sones, no início da década de 1960, abriu caminho para a moderna cirurgia de revascularização do miocárdio. Em 1967, Favarolo realizou as primeiras pontes de veia safena e a técnica se expandiu mundialmente. Apesar de seu começo empolgante, no início da década de 1970, estudos angiográficos mostraram taxas de oclusão dos enxertos venosos, no primeiro ano, entre 10 a 15%. Em 1986, Loop e colaboradores mostraram o aumento da sobrevida dos pacientes em 10 anos, quando utilizava-se a artéria torácica interna esquerda anastomosada na artéria descendente anterior. Lytle, em 1999, indicou que esse benefício era melhorado quando utilizava-se ambas as artérias torácicas internas. Paralelamente, novas técnicas também foram surgindo, como a cirurgia sem o uso da circulação extracorpórea e, também, a partir de 1995, a utilização de mini acesso. Durante todos esses anos, inúmeros estudos foram realizados, dentre eles podemos destacar: o estudo SYNTAX e sua grande contribuição com o desenvolvimento do syntax score ; o estudo Freedom, mostrando que pacientes diabéticos apresentam maior benefício com a cirurgia de revascularização do miocárdio em comparação ao tratamento percutâneo. Em relação às lesões de tronco de coronária esquerda, dois grandes estudos (NOBLE e EXCEL) mostraram que o tratamento percutâneo, em pacientes com syntax score baixo, é uma boa opção terapêutica. Nas síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST no eletrocardiograma, a opinião do Heart Team é de extrema importância para decisão de qual tratamento realizar, seja ele clínico, percutâneo ou cirúrgico. Já nas SCA com elevação do segmento ST no eletrocardiograma, o tratamento por cateter, com a colocação de stent, é o preferencial, reservando o tratamento cirúrgico apenas para casos de falha no tratamento percutâneo ou quando há aparecimento de complicações mecânicas

The development of coronary angiography by Sones, in the early 1960s, opened the way for modern myocardial revascularization surgery. In 1967, Favarolo performed the first saphenous vein coronary artery bypass grafting (CABG) surgery, and the technique expanded worldwide. Despite its exciting start, at the beginning of the 1970s, angiographic studies showed vein graft occlusion rates, in the first year, of between 10% and 15%. In 1986, Loop and colleagues showed increased 10-year patient survival when the left anastomosed internal thoracic artery was used in the left anterior descending artery. Lytle, in 1999, indicated that this benefit was improved when both internal thoracic arteries were used. Meanwhile, new techniques were also emerging, such as off-pump CABG and since 1995, the use of minimally invasive surgery. During these years, numerous studies were carried out, including: the SYNTAX Trial, with its major contribution with the development of the syntax score; and the Freedom Trial, which showed that diabetic patients still benefit most from myocardial revascularization surgery compared to percutaneous treatment. In relation to lesions of the left coronary trunk, two large studies (NOBLE and EXCEL) showed that percutaneous treatment in patients with a low syntax score is a good therapeutic option. In acute coronary syndromes without ST segment elevation in the electrocardiogram, the opinion of the Heart Team is extremely important for deciding on the best treatment, be it clinical, percutaneous, or surgical. In ACS with ST segment elevation in the electrocardiogram, catheter treatment with stent placement is the preferred choice, reserving surgical treatment only for cases of percutaneous treatment failure, or where there are mechanical complications.

Fosfatasa alcalina ósea sérica elevada no mediada por metástasis en un paciente con cáncer renal / Elevated bone alkaline phosphatase not mediated by metastasis in a patient with renal cancer

Presentamos un paciente de 63 años con cáncer renal y aumento de fosfatasa alcalina sérica de tipo óseo de acuerdo con su reactividad con anticuerpos monoclonales específicos. Se descartaron las causas conocidas de aumento de la isoenzima, incluyendo metástasis óseas. Los niveles enzimáticos cayeron abruptamente con la remoción del tumor, por lo que consideramos a este último como su origen. Diversas isoenzimas de fosfatasa alcalina pueden ser producidas y secretadas por tumores como manifestación paraneoplásica. El conocimiento de esto puede, en ocasiones, orientarnos hacia la presencia de una neoplasia oculta. Además, los cambios en los niveles séricos de esas isoenzimas pueden ser indicadores de respuesta al tratamiento o de recidiva tumoral. (AU)

A 63-year old man was seen in the outpatient clinic because of renal cancer and elevation in bone alkaline phosphatase measured by monoclonal antibodies assay. Known causes of bone isoenzyme augmentation, including bone metastases, were ruled out. The tumoral origin of the isoenzyme was diagnosed because after removal of the tumor the enzymatic levels fell sharply. Several alkaline phosphatase isoenzymes can be produced and secreted by tumors as a paraneoplasic manifestation and their elevation could be a manifestation of an occult neoplasia. Furthermore the monitoring of their blood levels can be useful means of treatment response and a tool to monitoring recurrence if a sharp decrease after removal of the tumor is observed. (AU)

Long-Term Follow-Up of Patients after Percutaneous Coronary Intervention with Everolimus-Eluting Bioresorbable Vascular Scaffold / Seguimento Muito Tardio de Pacientes após Intervenção Coronária Percutânea com Suporte Vascular Bioabsorvível Eluidor de Everolimus

Abstract Background: Bioresorbable vascular scaffolds (BVS) were developed to improve the long-term results of percutaneous coronary intervention, restoring vasomotion. Objectives: To report very late follow-up of everolimus-eluting Absorb BVS (Abbott Vascular, Santa Clara, USA) in our center. Methods: Observational retrospective study, in a single Brazilian center, from August 2011 to October 2013, including 49 patients submitted to Absorb BVS implantation. Safety and efficacy outcomes were analyzed in the in-hospital and very late follow-up phases (> 2 years). Results: All 49 patients underwent a minimum follow-up of 2.5 years and a maximum of 4.6 years. Mean age was 56.8 ± 7.6 years, 71.4% of the patients were men, and 26.5% were diabetic. Regarding clinical presentation, the majority (94%) had stable angina or silent ischemia. Device success was achieved in 100% of cases with 96% overall procedure success rate. Major adverse cardiovascular events rate was 4% at 30 days, 8.2% at 1 year, and 12.2% at 2 years, and there were no more events until 4.6 years. There were 2 cases of thrombosis (1 subacute and 1 late). Conclusions: In this preliminary analysis, Absorb BVS showed to be a safe and effective device in the very late follow-up. Establishing the efficacy and safety profiles of these devices in more complex scenarios is necessary.

Resumo Fundamento: Os suportes vasculares bioabsorvíveis (SVB) foram desenvolvidos com o intuito de melhorar os resultados da intervenção coronária percutânea a longo prazo, restabelecendo-se a vasomotricidade. Objetivos: Reportar o seguimento muito tardio do implante do SVB eluidor de everolimus Absorb® (Abbot Vascular, Santa Clara, EUA) em nosso centro. Métodos: Estudo observacional, retrospectivo, em um único centro brasileiro, que incluiu 49 pacientes submetidos ao implante do SVB Absorb® entre agosto/2011 e outubro/2013. Foram analisados os desfechos de segurança e eficácia na fase hospitalar e bastante tardia (> 2 anos). Resultados: Todos os 49 pacientes completaram um seguimento mínimo de 2,5 anos, sendo o máximo de 4,6 anos. A média de idade foi 56,8 ± 7,6 anos, sendo 71,4% da população estudada do sexo masculino e 26,5% composta por diabéticos. Considerando a apresentação clínica, a grande maioria (94%) tinha angina estável ou isquemia silenciosa. Obteve-se sucesso do dispositivo em 100% dos casos e do procedimento, em 96%. A taxa de eventos cardiovasculares maiores foi de 4% aos 30 dias, de 8,2% em 1 ano, e de 12,2% em 2 anos, sem mais eventos até 4,6 anos. Houve 2 casos de trombose (1 subaguda e 1 tardia) até o último seguimento. Conclusões: Nesta análise preliminar, o uso do SVB Absorb® mostrou-se seguro e eficaz no seguimento bastante tardio. Faz-se necessário estabelecer o perfil de eficácia e segurança destes dispositivos em cenários de maior complexidade.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumores neuroendocrinos / Scientific evaluation report based on available evidence: neuroendocrine tumors

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib ­ Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Uso de everolimo de novo em receptores de transplante renal com doador vivo HLA idêntico / De novo everolimus for recipients of kidney transplants from HLA identical donors

Resumo Introdução: Receptores de rim de doadores vivos HLA-idêntico apresentam menor risco para rejeição aguda e maior sobrevida do enxerto, quando comparado a outros tipos de transplante. Um regime imunossupressor sem inibidor de calcineurina (ICN) pode melhorar ainda mais esses resultados, através da redução de eventos cardiovasculares, metabólicos e tóxicos secundários a esse fármaco. Objetivo: Avaliar eficácia e segurança do novo tratamento imunossupressor com suspensão planejada do ICN. Métodos: Estudo prospectivo, aberto, braço único de tratamento em único centro para avaliar resultados do transplante renal HLA-idêntico em pacientes que recebem everolimo (EVR), tacrolimo (TAC) e corticoide, seguido da descontinuação do TAC 30 dias pós-transplante. Após análise interina de eficácia, a descontinuação do TAC foi postergada para o terceiro mês pós-transplante, através de emenda ao protocolo. Resultados: Trinta e nove pacientes foram incluídos. Apesar de as médias das concentrações de TAC e EVR terem respeitado os intervalos propostos, cinco pacientes tiveram rejeição aguda comprovada por biópsia e um paciente apresentou um episódio de glomerulite com depósitos de C4D. Esse resultado demandou o fim das inclusões. A proporção de pacientes com proteinúria > 0.5g/L não atingiu mais que 22% dos pacientes em nenhuma visita. Os eventos adversos mais frequentes foram relacionados ao uso de EVR: úlceras orais, dislipidemia e edema periférico. Conclusão: O regime proposto não foi eficaz para essa população, principalmente pela alta incidência de rejeição aguda. O perfil de segurança mostrou que a exposição prolongada a altas concentrações sanguíneas de EVR aumenta a incidência dos eventos adversos relacionados ao fármaco.

Abstract Introduction: Kidney transplant recipients from HLA-identical living donor have lower risk of acute rejection and greater graft survival compared to other types of kidney transplantation. Immunosuppressive regimens without calcineurin inhibitors (CNI) can further improve these results by reducing cardiovascular, metabolic and toxic events related to this drug class. Objective: This study aimed to evaluate efficacy and safety of a new immunosuppressive regimen with planned suspension of CNI. Methods: This was a prospective, single center and single treatment arm study to evaluate HLA-identical kidney transplant recipients receiving everolimus (EVR), tacrolimus (TAC) and corticosteroids, followed by TAC discontinuation 30 days after transplantation. TAC discontinuation was later postponed to the third month after an interim efficacy analysis. Results: Thirty-nine patients were included. Although mean TAC and EVR blood concentrations have remained within the proposed therapeutic ranges, five patients had biopsy-proven acute rejection and one patient had an episode of C4D-positive glomerulitis. This result led to the end of the inclusions. Interestingly, the proportion of patients with proteinuria greater than 0.5 g/L has not reached more than 22% of patients in any visit. Adverse events related to EVR use were the most incident in this population: oral ulcers, dyslipidemia and peripheral edema. Conclusion: The proposed scheme was not effective for this population, particularly due to a high incidence of acute rejection. Safety profile showed that prolonged exposure to a high concentration of blood EVR increases the incidence of adverse events related to this drug.

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de corazón en Colombia / Budget impact analysis of everolimus plus ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for rejection prophylaxis in heart transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: e verolimus más ciclosporina y corticoesteroide en pacientes con trasplante de corazón. Comparador: micofenolato más ciclosporina y prednisona. Población: Adultos receptor es trasplante de corazón por primera vez. Perspectiva: ercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de conversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto resupuestal es de $1.492.857.500,75 para el año 1.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de riñón en Colombia / Budget impact analysis of everolimus plus ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for rejection prophylaxis in kidney transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: Everolimus más ciclosporina y corticoesteroide en pacientes con trasplante de riñón. Comparador: Micofenolato más ciclosporina y prednisona. Población: Adultos receptores trasplante de riñón por primera vez. Perspectiva: Tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de conversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto presupuestal es de $14.045.896.237para el año 1.

Análisis de impacto presupuestal de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus y prednisolona para la profilaxis del rechazo en los receptores de trasplante de hígado en Colombia / Analysis of budget impact of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus and prednisolone for rejection prophylaxis in liver transplant recipients in Colombia

Tecnologías evaluadas: Intervención: e verolimus más tacrolimus y corticoesteroide en pacientes con trasplante de hígado. Comparador: tacrolimus y prednisolona. Población: Adultos receptores trasplante de hígado por primera vez. Perspectiva: Tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Costos de los medicamentos incluidos en la terapia de mantenimiento. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se realizaron análisis de escenarios que contemplaron una tasa de inserción del nuevo tratamiento inferior al 100% como terapia de \r\nconversión más no de tratamiento de primera línea y diferentes tasas de crecimiento para los años 2 y 3. Resultados: En un escenario con tasa de inserción del 100% del nuevo tratamiento, el impacto presupuestal es de $4.057.966.194 para el año 1.(AU)

Uso de imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplantes pulmonares / Use of immunosuppressants (everolimus, sirolimus and tacrolimus) in lung transplants

Contexto: Os transplantes de pulmão salvaram mais de 378 vidas no SUS. Entretanto, os transplantes estão entre as trinta terapias mais dispendiosas acessíveis universalmente a toda população brasileira, reembolsadas pelo Sistema Único de Saúde do Brasil, SUS, e há crítica auto-limitação de órgãos e equipes transplantadoras disponíveis. Quase a metade deles apresenta episódios de rejeição que pode não responder aos tratamentos disponíveis no SUS. Além disto, 01 de cada 04 ou 05 transplantados pode desenvolver insuficiência renal em consequência do imunossupressor disponível no SUS. Estima-se que cerca de 300 transplantados poderiam ser beneficiados mediante resgate com alternativas terapêuticas. Perguntas: A incorporação de alternativas terapêuticas para a manutenção da imunossupressão em pacientes com pulmão transplantado, tais como tacrolimo, sirolimo e everolimo podem auxiliar a resgatar episódios de rejeição e eventos adversos graves, a qual custo e qual impacto orçamentário para o SUS? Evidências científicas: Duas das 13 meta-análises comparando ciclosporina e tacrolimo foram selecionadas. Estas incluíram os mesmos 03/30 estudos controlados randomizados, ECRs, já identificados. Dez ECRs com sirolimo e 06 com everolimo foram selecionados, com cada uma das alternativas terapêuticas mTOR. Quanto ao efeito das alternativas terapêuticas: Nas 02 meta-análises destes ECRs, tacrolimo ou ciclosporina não diferiram significativamente nas taxas de rejeição ou de ocorrência de progressão de insuficiência renal. (i) O tacrolimo auxiliou a reduzir mortalidade no 1º. ano pós-transplante. (ii) O estudo de sirolimo e everolimo associados com doses reduzidas de ciclosporina ou tacrolimo mostrou pouco ou nenhum impacto na sobrevida. (iii) Entretanto, a análise empírica dos últimos 224/252 transplantes pulmonares da coorte do InCor-HC/FMUSP mostrou que a probabilidade de sobrevida foi significativamente superior no 1º. ano do período de seguimento. Na coorte de transplantados que sobreviveram ao primeiro ano, observou-se a perda das diferenças de efeito e menor mortalidade na curva da ciclosporina, refletindo as graves condições de deterioro clínico e complicações que levaram ao switch destes pacientes para estas alternativas terapêuticas. O uso de tacrolimo e alternativas com mTORs no InCor-HC/FMUSP, de fato, proporcionou eficiente controle de episódios de rejeição em pacientes que se mostraram refratários ou tiveram eventos adversos, tais como a recidiva de rejeição, insuficiência renal ou intolerância. Discussão: O uso das alternativas terapêuticas varia com a tolerância dos pacientes e também podem causar eventos adversos. Por isto, observa-se uma dinâmica de trocas entre as alternativas visando superar os episódios de rejeição e de progressão de insuficiência renal. Embora a síntese da literatura não mostre taxa diferente de mortalidade entre os esquemas alternativos, estes diversos itinerários terapêuticos permitiram observar uma redução da significativa da mortalidade entre os 224 transplantados no InCor-HCFMUSP, sobretudo no 1º. Ano, resgatando-se os casos refratários. Esta experiência é comparável à evolução publicada na análise da base Heart & Lung Transplantation Registry da International Society, onde 69% dos transplantados são mantidos com alternativas. Decisão: Incorporar o uso dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplante pulmonar, com terapia de resgate e conforme estabelecido em Protocolo do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 3, de 18 de janeiro de 2016, publicada no Diário Oficial da União nº 11 de 18 de janeiro de 2016.

Everolimo para tratamento do câncer de mama avançado na pós-menopausa / Everolimo for treatment of advanced postmenopausal breast cancer

Tecnologia: Everolimo (Afinitor®). Indicação: Câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa, receptor hormonal positivo, HER2 negativo, após terapia endócrina prévia, em combinação com um inibidor da aromatase. Demandante: Novartis Biociências SA. Contexto: O câncer da mama é o tipo de câncer mais incidente nas mulheres em todo o mundo. No Brasil a estimativa do INCA para 2012 foi de 52.680 novos casos (incidência). A prevalência do câncer de mama no Brasil é de 0,22%. Assim, temos atualmente 222.249 casos no país (prevalência). Destes, 4.644 seriam pacientes na pós-menopausa (62,8%), receptor hormonal positivo e HER-2 negativo (60,5%) e com câncer avançado estágio IV (5,5%). Após terapia primeira linha em fase metastática, cerca de 95% das pacientes apresentarão progressão da doença. A partir daí, o demandante estimou a população de 4.412 pacientes do sexo feminino, pós-menopáusicas, com câncer de mama avançado RH positivo e HER-2 negativo, após progressão a hormonioterapia de primeira linha em todo o Brasil. Importante destacar que a sobrevida em 5 anos, considerando somente pacientes em estádio avançado (estágio IV), chega a apenas 13% - 15%. Pergunta: O uso do e verolimo é eficaz, seguro e custo- efetivo em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia, quando comparado ao exemestano em monoterapia? Evidências científicas: O demandante apresentou 6 estudos, porém destes só 3 foram considerados na análise: um estudo clínico fase II sobre dose, o único ensaio clínico fase III sobre o tema - o estudo BOLERO - 2 e uma análise post-hoc do BOLERO - 2 que avaliou qualidade de vida. O estudo de fase III foi multicêntrico e randomizado com pacientes com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, HER-2 negativo, refratárias a inibidores da aromatase não-esteroidais, comparando a adição de everolimo à terapia hormonal com exemestano versus exemestano em monoterapia. A sobrevida livre de progressão foi de 6,9 meses para o grupo everolimo mais exemestano versus 2,8 meses para o grupo placebo mais exemestano (HR 0,43; IC 95% 0,35 a 0,54; p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na sobrevida global e no status de qualidade de vida. Avaliação econômica: Foi apresentado um modelo de custo- efetividade baseado num modelo de Markov. A razão de custo efetividade incremental foi de R$ 71.484.63 por ano de vida ganho na perspectiva do SUS, e de R$ 66.907,58 por ano de vida ganho na perspectiva da sociedade. Avaliação de Impacto Orçamentário: No primeiro ano o gasto estimado foi de R$ 101.899.786, e de R$ 576.326.638 para os próximos 5 anos. Recomendação: A CONITEC não recomendou a incorporação do medicamento everolimo para câncer de mama considerando que há apenas um estudo clínico, pequena magnitude do efeito primário - 4 meses de sobrevida livre de progressão, sem efeitos em sobrevida global, alto impacto orçamentário e alta relação de custo-efetividade incremental.